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新聞稿

精準治癌! 北榮找到關鍵「癌基因SALL4」

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發佈者:管理者
類別:新聞稿
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「骨髓造血細胞分化不良症候群(Myelodysplastic Syndrome, MDS)」是一種血液疾病,亦稱血癌前期,它是指骨髓造血細胞中的癌細胞未達20%但已影響骨髓造血功能。MDS好發於60歲到80歲以上人口,且隨著年紀愈大,罹病率愈高。針對無法進行化學治療及骨髓移植的年長病患,過去只能以輸血或支持性治療為主,直到2004年「去甲基化藥物(Hypomethylating agents, HMA)」問世後,MDS患者透過靜脈注射或皮下注射藥物來抑制癌細胞生長。

過去醫界一直認為「去甲基化藥物」對人體的作用機轉是以「抑制癌細胞生長」為主,但台北榮總血液腫瘤科主治醫師劉耀中一反常規、打破醫界的傳統思維,他大膽試想「去甲基化藥物」除了抑制腫瘤生長,它是否也會同時啟動人體「致癌基因」作用?是不是能找到更好的生物標記可以事先偵測藥物的治療成效?

延續這個創新想法,劉耀中醫師與美國波士頓布萊根婦女醫院、波士頓哈佛幹細胞研究所、義大利與中國等多國研究人員展開跨國研究,首度成功找到「癌基因SALL4」,MDS患者在使用「去甲基化藥物」後,當癌基因SALL4的表現上升,患者的整體存活率會下降,且有高達3到4成病患的癌基因SALL4被激活。進一步比較癌基因SALL4的表現高低差異,發現兩者死亡風險可相差3到6倍;而且在肝癌、腸癌、胃癌、乳癌患者的癌症組織中也可以發現癌基因SALL4。這項研究成果打破了醫學界長久所認知的傳統鐵律,「去甲基化藥物」不僅能抑制腫瘤細胞生長,同樣也可能會啟動人體的致癌基因作用,這項重大突破性的獨創發現獲得國際高度肯定,相關研究成果被刊登在今(2022)年5月26日臨床醫學頂尖期刊「新英格蘭醫學雜誌(The New England Journal of Medicine)」。

「癌基因SALL4可作為藥物治療抗藥性或評估療效好壞的判斷依據。」劉耀中醫師說,未來MDS患者使用「去甲基化藥物」後,可能可透過抽取骨髓血液,就能有效偵測治療成效;未來研究團隊還計畫跟國外合作,希望能開發新一代標靶藥物;或是與目前現有的其他抑制癌蛋白藥物併用,透過了解藥物對癌基因SALL4的致癌或抑癌作用表現,進一步找出對患者最適合的用藥建議組合。

骨髓造血工廠血液細胞異常  多與年紀、基因突變有關
劉耀中醫師指出,骨髓負責身體的造血功能,如同造血工廠,它主要有三條生產線,分別製造紅血球、白血球及血小板。就像機器用久了難免會出現小問題或故障,隨著年紀增長、基因突變,骨髓造血工廠也可能會生產出瑕疵品或不良品,造成紅血球或白血球、血小板數量不足或發生異常等;另外,輻射線暴露或接觸化學藥物、先天遺傳等風險因子,也會讓骨髓造血工廠的三條生產線製造出血癌細胞,當骨髓血液中的癌細胞占比超過20%時,醫學上即定義為「血癌」。

「骨髓造血細胞分化不良症候群(Myelodysplastic Syndrome, MDS)」是指血癌前期,它與血癌只有一線之隔,也就是骨髓造血細胞中的癌細胞未達20%。統計國內MDS疾病盛行率約10萬分之5,平均確診年齡為70歲;且隨著年紀增長,MDS盛行率可增至10萬分之50,兩者相差10倍以上。

去甲基化藥物問世  治療MDS有藥可用
劉耀中醫師指出,北榮每年平均新增約80位到100位MDS患者,血癌病患每年增加約40到60人,其中部分個案可能是從MDS演變成血癌的。患者多半因貧血或血小板低下、身體不明原因瘀青、食慾不振、體重下降、經常感染等情況就醫,檢查才確診是MDS。

進一步分析MDS病患中,高達8成年齡介於60歲到80歲左右。2000年以前,MDS沒有治療藥物可用,高齡患者只能透過輸血或支持性療法為主,平均存活時間不到半年;但自從2004年「去甲基化藥物」問世,利用抑制腫瘤細胞生長來延緩疾病惡化成血癌,患者存活率也獲得明顯改善。

2008年到2009年一項針對「去甲基化藥物」三期臨床試驗發現,
比較使用去甲基化藥物的實驗組以及只提供支持性療法的對照組,發現實驗組平均存活率的中位數可達2年,但對照組平均存活中位數僅15個月,兩者相差9個月。MDS病患使用「去甲基化藥物」後,雖然有超過5成患者用藥改善了骨髓造血細胞功能,但仍沒辦法恢復到正常狀態,血癌細胞依舊無法被完全抑制、還是會持續生長。用藥患者中僅有不到15%的人可能骨髓暫時恢復健康,不需要再接受治療,但仍有復發風險。

首度發現「癌基因SALL4」 表現高低是影響患者存活率關鍵
同樣用藥,為何治療效果有明顯差異?劉耀中醫師心想是否能找到精準的生物標記,不僅可以偵測藥物療效,或許還能開發新一代的標靶藥物來治療MDS與血癌,或是跟現有的蛋白藥物合併使用,了解用藥後的致癌或抑癌基因表現,進一步找出對骨髓病患的最佳治療方式。因為這樣的想法,劉耀中醫師大膽假設「去甲基化藥物」除了能抑制腫瘤細胞生長,也可能會啟動人體的「致癌基因」作用,造成癌細胞不斷分裂複製、疾病持續惡化,因此找出關鍵的「生物標記—癌基因」非常重要。

基於這樣的假設推論,劉耀中醫師赴美進修時,與美國波士頓布萊根婦女醫院、波士頓哈佛幹細胞研究所、義大利與中國等研究人員合作展開跨國研究。劉耀中醫師不僅成功找到「癌基因SALL4」,且在多國臨床試驗發現,MDS患者使用「去甲基化藥物」後,透過抽取骨髓血液做「核酸檢測(PCR)」發現,高達30%到40%的人的癌基因SALL4會被激活,也就是說,當癌基因SALL4表現上升,患者的預後愈差,且整體存活率下降;同樣地,當癌基因SALL4表現下降,整體存活率上升且疾病痊癒機會增加,進一步比較癌基因SALL4的表現高低發現,兩者的死亡風險倍數可相差3到6倍。特別的是,癌基因SALL4不只在骨髓血液中可發現,肝癌、胃癌、腸癌與乳癌的癌症組織中也都能發現。

8旬婦人常出現大片瘀青  MDS治療逾兩年超過整體存活率
一名80歲婦人,兩年前身體不明原因經常出現大片瘀青,就醫檢查發現婦人的血小板數值不到1萬(正常值10萬到15萬以上),通常血小板數值不到2萬者,很容易出現自發性出血,例如便秘糞便較硬,只要上廁所稍微用力或生氣血壓升高等,就可能造成腦出血。婦人骨髓檢查造血細胞中有8%血癌細胞,確定罹患「骨髓造血細胞分化不良症候群(MDS)」。

由於婦人年事已高,不適合做骨髓移植與化療,劉耀中醫師幫婦人申請健保給付「去甲基化藥物」,在進行4次療程後,婦人的骨髓評估報告顯示血小板已經恢復到正常值10萬以上,骨髓中的血癌細胞也降至5%,且比較治療前後的癌基因SALL4表現,發現使用去甲基化藥物後的癌基因SALL4表現確實有明顯下降,治療至今已經超過兩年,整體平均存活率也高於MDS患者。

另一名80出頭老翁,4年前確診MDS,就醫時白血球僅1000多(正常值4千到1萬)、血紅素8(正常值10到12)、血小板3萬多(正常值10萬到15萬),骨髓血液中的血癌細胞佔15%。老翁在接受去甲基化藥物治療1年,病情獲得明顯改善。沒想到,他卻自行中斷治療,半年後疾病復發,血球數狂掉,骨髓血液中的癌細胞佔20%,已經惡化成真正的血癌。

劉耀中醫師在老翁的骨髓血液中發現,癌基因SALL4表現下降,在進行4次去甲基化藥物治療後,老翁骨髓血液中的癌細胞居然消失不見,且紅血球、白血球與血小板數值也都恢復正常,目前疾病穩定控制中。
與會人員合影(由右至左-血液科蕭樑材主任.劉耀中醫師.侯明志副院長.公共事務室吳建利主任劉耀中醫師跨國研究找到關鍵『癌基因SALL4』劉耀中醫師獨創研究刊登於新英格蘭醫學期刊

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