原發性痛經之基因學及腦造影研究

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臺北榮總暨國立陽明大學聯合記者會新聞稿
原發性痛經之基因學及腦造影研究於醫學與腦科學上的最新發現:
原發性痛經是腦疾病嗎? 
主講人:謝仁俊 主治醫師/教授 
北榮醫研部臨床研究科/陽大腦科學研究所

  原發性痛經(Primary Dysmenorrhea;以下簡稱PDM)是指沒有器官性骨盆腔問題的經痛,為女性最常見的婦科問題,約影響全球3/4比例的女性,卻也是最常被忽視的一項疼痛醫學的問題,在疼痛醫學與疼痛科學的領域中被歸類為慢性疼痛。PDM的真正機轉仍然未詳,但普遍被接受的理論是子宮內的發炎因子、子宮肌攣縮與血管收縮的共同作用所致。

  在全球不同國家或地區所做的研究調查發現,少女四到九成有過PDM的經驗,其中有10%到20%的女性因為嚴重經痛而無法工作或上學,研究指出長期原發性痛經與焦慮、憂鬱等情緒失調有顯著關係。此外,臨床上中年以後才進入高峰期的諸多功能性疼痛疾病(functional pain disorder;指無明確的器官結構性異常致病原因):如纖維肌痛症、腸燥症、偏頭痛、原因不明之下背痛、顳顎障礙症等,女性的罹病比例皆遠高於男性,若追蹤其病史,則女性患者有非常高的比例曾有過長期的原發性痛經。 因此PDM極可能是女性中年以後發生慢性功能性疼痛疾病的重要前因之一。目前越來越多的腦科學的證據顯示慢性疼痛疾病伴隨有腦部的疼痛處理網路之顯著異常,因此了解PDM之中樞神經系統變化及經痛對身心的影響,對婦女健康實則意義重大 。

  榮陽疼痛研究團隊由陽明大學腦科學研究所特聘教授暨台北榮總醫學研究部主治醫師謝仁俊領導,主要由陽明大學腦科學研究所、台北榮總醫學研究部整合性腦功能研究小組(Integrated Brain Research Unit,簡稱IBRU)及台北榮總婦產部組成,並結合陽明大學公衛研究所及陽明大學腦科學研究中心一起進行研究。經由科技部、台北榮總及陽明大學腦科學研究中心的計畫與經費的支持,多年來針對此項常被忽略的年輕PDM女性進行為期數年的整合型多形式腦造影(multimodal brain imaging)研究,內容涵蓋基因學、行為、心理、荷爾蒙、疼痛知覺反應、臨床表徵、腦部正子斷層造影(Positron Emission Tomography,簡稱PET;  用來探討人腦的新陳代謝及神經元活性)、功能性與結構性腦磁振造影(functional- and structural-MRI; 用來研究人腦的神經網路及灰白質的結構)及腦磁圖(Magnetoencephalography,簡稱MEG ; 用來研究腦波)之研究。 

  以下為謝教授團隊針對年輕PDM女性國際首發研究結果系列報告: 
1.    PDM 女性的腦部有正常變異(normal variants)的比例數倍於同年齡無PDM的女性,目前原因與影響不明,有待腦神經科學及公共衛生醫學更深入的研究。
原發性痛經之基因學及腦造影研究
2.    PDM女性腦部疼痛網路呈現灰白質結構性變化,並且隨著月經而有每個月的週期性改變。每月經痛所引起的短期性大腦灰質體積的變化,在長年累積下,就造成不隨週期性月經而改變的長期性大腦灰質體積的變化,灰質的變化意涵該腦區的功能有所改變。
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3.    PDM女性腦部疼痛調控系統(pain modulatory systems)呈現神經功能性連結(functional connectivity)的異常降低,尤其是以大腦導水管旁灰質(periaqueductal grey matter;簡稱PAG)為主的疼痛調控之神經連結。大腦導水管旁灰質PAG跟預設網路(Default Mode Network,簡稱DMN)相關腦區的功能連結降低,表示他們的對疼痛刺激的調控功能不足;而大腦導水管旁灰質與運動輔助區(supplementary motor area)內之內臟運動區(visceromotor area)的功能連結增加,是許多骨盆腔慢性疼痛疾病的異常表現。 預設網路DMN主要由腹內側前額區(ventromedial prefrontal cortex)及後扣帶迴(posterior cingulate cortex)所組成,是人類心智功能的大腦神經樞紐,重度憂鬱症、思覺失調症(舊名為精神分裂症)、慢性疼痛疾病均伴隨著預設網路的異常。我們發現在年輕PDM女性中其預設網路已呈現不良的神經可塑性(maladaptive neuroplasticity),正是諸多慢性疼痛疾病的共同腦部表徵。而慢性疼痛疾病經常伴隨著諸多腦部的異常以及多項心智功能的障礙,如專注力、記憶、憂鬱等,造成整體生活品質的下降。 
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4.    腦源性神經滋養因子(Brain Derived Neurotrophic Factor, BDNF)基因管控BDNF蛋白質的製造及分泌,此蛋白質與壓力及疼痛相關的情緒反應處理有關。腦源性神經滋養因子單核?酸多態性(BDNF Val66Met Polymorphism)的基因亞型若帶有Met allele等位基因(尤其Met/Met 基因型) ,則會導致BDNF的分泌不足而功能低下。本研究發現台灣PDM女性族群帶有更多的Met 等位基因且有較高的焦慮情緒,換言之帶有Met等位基因(尤其Met/Met 基因型) 者發生痛經的風險較高。
原發性痛經之基因學及腦造影研究
5.    基因腦造影學(imaging genetics或genetic neuroimaging)的研究顯示帶有BDNF Val66Met 單核?酸多態性之Met/Met 基因型的PDM女性,其腦部疼痛調控神經網路具有較顯著的易感性(vulnerability),未來出現對疼痛產生不良神經可塑性的機率較高,這對日後引發慢性疼痛將有機轉性的重要影響。

  以上都是榮陽疼痛研究團隊領先國際的首要發現,我們認為PDM所引起的腦部變化是女性中年以後發生慢性功能性疼痛疾病的重要前因,而這些腦部變異則是諸多慢性功能性疼痛疾病其中樞神經功能失調之共同的前導性機轉。我們的研究更呈現一項重要的新觀念:慢性疼痛是一個腦中樞的疾病,我們必須積極的發展無痛(Pain Free)的臨床醫學與對疼痛的積極有效的治療。

  本項研究之早期成果,於數年前曾由國際疼痛學會(International Association for the Study of Pain,IASP)之期刊PAINR舉行正式國際記者會,向國際報導我們的研究發現而轟動國際,成果見諸國際性主要報紙與電視媒體醫療健康版之頭條。最新的研究成果則發表於2016年1月的PAINR,並有專文評論(Editorial Commentary)報導我們的研究成果在疼痛醫學的重要貢獻與意義。我們的系列研究有部分成果已多篇發表在PainR、Neuroimage、European Journal of Pain及PLOS ONE等重要國際醫學及腦科學學術期刊,而針對嚴重型疼痛之新的非侵襲性疼痛治療技術亦在發展進行中。我們希望透過本次記者會向國內社會大眾報告榮陽疼痛研究團隊在PDM最近的研究成果及相關醫療意義,更呼籲大家重視女性的痛經問題與對嚴重經痛的及時有效治療之必要性。

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