高胱胺酸尿症
(Homocystinuria)
一、高胱胺酸尿症的生化原理
人體攝食之蛋白質中含有0.3%-5%的甲硫胺酸(methionine,
MET)。部分食物中的甲硫胺酸將作為身體蛋白質的合成來源，而大部分的甲硫胺酸則是經硫化作用（methionine-S-adenosyltransferase,
MAT）行成S-adenosylmethionine，最後再轉成高半胱胺酸(homocysteine)。
一旦形成高半胱胺酸(homocysteine) ，有四種方式可將它代謝:
有兩種方式是在「去甲基化」的過程中回復成甲硫胺酸(MET)、第三種方式是兩個高半胱胺酸(cysteine)結合成高胱胺酸(homocystine)、第四種方式則是藉「CBS酵素」{胱硫醚合成脢(cystathionine-β-synthase,
CBS)}將之代謝成半胱胺酸(cysteine)。
不合併有methylmalonic
aciduria的高胱胺酸尿症(homocystinuria)，是因為缺乏下列三種酵素中至少一種酵素:
1.
Methylenetetrahydrofolate
reductase
2.
5-methyltetrahydrofolate-homocysteine
methyltransferase
3.
CBS酵素
而其中最常見的原因在於「CBS酵素之功能缺乏」，因而造成含硫胺基酸的代謝合成過程中發生機能障礙，在體內造成高胱胺酸、甲硫胺酸、和多種高半胱胺酸的有毒代謝產物的堆積，而導致對身體的傷害。以下就最常見的CBS酵素之功能缺乏做介紹。
高胱胺酸尿症(CBS缺乏症)是一種「體染色體隱性遺傳」的胺基酸代謝異常疾病。若父母雙方皆為隱性之帶原者，則配對下罹患該病之機率為四分之一，且患者機率並無性別之分。
三、發生率
高胱胺酸尿症在歐美的發生率約為二十萬分之一。台灣自1984年以來，總共篩檢了四百四十幾萬的新生兒，篩檢出4位確診為高胱胺酸尿症的病人，但是台灣確切的發生率並不清楚。
四、確認診斷
新生兒篩檢方法(newborn
screen)是測定濾紙血片檢體中甲硫胺酸的含量。當濃度高於1mg/dL
blood時應進一步接受複檢。甲硫胺酸濃度若有持續上升之現象，即應進行確認診斷。
確認診斷除了小兒遺傳專科醫師的臨床評估之外，實驗室的確認方法為分析血液及尿液中相關胺基酸的含量。血中甲硫胺酸濃度會大幅升高，血與尿中測出高胱胺酸。如果胺基酸檢查出現以上異常，可進一步測定表皮細胞中CBS酵素的活性或基因突變位置。
五、臨床症狀
高胱胺酸尿症的臨床症狀遍佈全身，茲整理為以下列表:
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影響器官 |
常見症狀 |
少見症狀 |
|---|---|---|
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眼睛 |
水晶體脫位 |
青光眼 |
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近視 |
視神經萎縮 |
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視網膜退化 |
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視網膜剝離 |
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白內障 |
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角膜異常 |
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骨骼 |
骨質疏鬆 |
蜘蛛狀指 |
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雙凹型脊椎 |
腕骨增大 |
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脊柱側彎 |
漏斗胸或雞胸 |
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長骨長度增加 |
駝背 |
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骨
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膝外翻 |
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高足弓 |
第四掌骨較短 |
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高拱顎 |
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神經系統 |
智能不足 |
抽筋 |
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精神方面疾病 |
腦波異常 |
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椎體外症候群 |
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血管系統 |
血管栓塞 |
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臉部蝴蝶斑 |
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皮膚網狀青斑 |
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其他症狀 |
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皮膚脆弱較薄 |
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脂肪肝 |
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腹股溝疝氣 |
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肌肉病變 |
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內分泌異常 |
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凝血因子減少 |
其中眼睛與骨骼系統方面的症狀與馬凡氏症候群相似，而這也是臨床醫師要特別留意及鑑別診斷的地方。
六、治療
(一) 對維生素B6治療有反應者
因維生素B6為CBS酵素之輔脢。故對於「CBS酵素輕微缺乏者」，補充適量的維生素B6可使其CBS酵素發揮功能，以降低血中的甲硫胺酸及尿中的高胱胺酸濃度。根據統計，在CBS酵素異常的病人中有13%的病人對維生素B6有效。因此嘗試給予高胱胺酸尿症的患者以維生素B6治療，對於新生兒及小小孩在以「低甲硫胺酸飲食限制」之前，應該嘗試每天給予25mg
到 100mg 的維生素B6，持續四週。而在大小孩與大人則每天給予1gm。
然而一旦血液中的甲硫胺酸和高胱胺酸濃度降低時，則要逐漸調降維生素B6
量至有效最低劑量，以避免長期服用高單位維生素B6造成週邊神經的問題。
(二)
對維生素B6 沒有反應者
若患者服用維生素B6之劑量加到1000mg/day時仍無反應時，應開始以「低甲硫胺酸飲食限制」進行飲食控制治療，以維持血液中甲硫胺酸適合濃度。並合併食用「低甲硫胺酸之特殊奶粉」(如Hominex-2)補充身體的「必須胺基酸」，以維持正常的生長及生理功能。再者，此類病患因為酵素缺乏的緣故，會造成下游產物胱胺酸的減少。雖然特殊奶粉中已加入補充胱胺酸，但若測血中胱胺酸濃度仍低，可再多補充胱胺酸(L-cysteine)，目標是維持胱胺酸在正常範圍之內。
給予甜菜鹼(betaine)的目的是為了降低血液中高胱胺酸濃度。Betaine的作用機轉是增加高胱胺酸的甲基化(methylation)，讓高胱胺酸轉為甲硫胺酸，以降低高胱胺酸的濃度。
由於甲基化過程中也需要葉酸(folic acid)與維生素B12的幫助，所以也可能需要補充葉酸 (folate)與維生素B12。
(三) 營養治療的目標
我們希望飯後2到4小時的血液中甲硫胺酸濃度在18到45
μmol/L之間、胱胺酸濃度在25到50
μmol/L、高胱胺酸濃度在零或少量的濃度。
至於針對病患的成長、發展及營養狀態，應要使小孩能有正常的成長，並於長大後能維持適當的身高體重，及維持正常的營養狀態。同時預防發生如肌張力不足、血栓栓塞疾病、腸胃病、出血傾向及胰臟炎等疾病，也是很重要的。
(四)每日的能量蛋白質建議攝取量
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年齡
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熱量 (kcal/day)
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蛋白質 (g/day)
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甲硫胺酸
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胱胺酸 (mg/kg/day)
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甜菜鹼
(Betaine) (g/day)
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葉酸 (Folate) (mg/day)
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|---|---|---|---|---|---|---|
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0-6
月 |
120/kg |
3-3.5/kg |
35
(20-50) |
250-300 |
1-3 |
0.5-1.0 |
|
6-12月 |
115/kg |
2.5-3/kg |
28 (15-40) |
200-250 |
1-3 |
0.5-1.0 |
|
1- 4 歲 |
900-1800 |
≧30 |
20 (10-30) |
150 (100-200) |
3-6 |
1-3 |
|
4- 7 歲 |
1300-2300 |
≧35 |
15 (10-20) |
150 (100-200) |
3-6 |
1-3 |
|
7-11歲 |
1650-3300 |
≧40 |
15
(10-20) |
150 (100-200) |
3-6 |
1-3 |
|
11-19歲 |
1500-3300 |
≧50-65 |
15
(10-20) |
75
(50-60) |
3-6 |
1-3 |
資料來源
: nutrition support of Inborn Errors of Metabolism in Handbood of Pediatirc
Nutrition. 2nd ed. 1999. p255
七、併發症與預後
高胱胺酸尿症的病人在手術後造成血管栓塞的機率較高，所以能不開刀盡量要避免。如果必須要手術，開刀前後的血中高胱胺酸濃度的控制與水分補充便需特別注意。另外，也有人建議手術前先給予抗凝血藥物如Aspirin與Persantin以預防血栓的發生。
一般來說，若為Vit
B6不反映型的個案，預後並不是很理想。若能早期發現早期治療，則智能方面尚佳，然而眼睛的病變則是難以避免的，但控制的愈嚴謹，則後遺症的程度也愈輕。
