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 Bardet-Biedl（巴德-畢德氏）症候群

台北榮民總醫院兒童醫學部       牛道明醫師   

一、前言

Bardet-Biedl syndrome（巴德-畢德氏症候群）（簡稱BBS）是一種體染色體隱性遺傳疾病，病患在出生後有肥胖問題，有多指/趾畸形（polydactyly），視網膜漸漸的萎縮，性腺發育不全，腎臟畸形及學習困難。早在1920年Bardet和Biedl首先描述這些症狀，其後有超過三百個案例的報告。

 二、鑑別診斷

因有部分臨床症狀相似，應排除下列疾病之可能性：Acrocephalopolysyndactylia；Alstrom syndrome；Biemond syndrome Type II；Capenter syndrome；Cohen syndrome；Laurence-Moon syndrome；McKusick-Kaufman syndrome；Meckel-Gruber syndrome；Prader-Willi syndrome。

 三、發生率

在北美的統計約為1/100,000，而北歐瑞典的報告約為1/160,000；但在科威特地區因近親通婚比例較高之故，盛行率約為1/13,500，而紐芬蘭島可能是有共同祖先之故(founder effect)，盛行率也有1/17 ,500。國內的發生率未統計，在行政院衛生署國民健康局登錄約6名（92年3月止）。

 四、臨床症狀

BBS的病人一般會有輕度至中度的智障，有學習困難及發展遲緩問題，有特殊的語言病理（缺少聲量，音頻較高，對某些唇音及齒音有發音的困難），兒童時期因視網膜萎縮合併視網膜桿狀細胞與椎狀細胞退化，會導致夜盲。其他勢力問題包括近視、斜視，視野狹窄，對色彩視覺異常，視網膜電圖(electroretinography)異常等。視力隨年齡增長而退化，5-10歲只有15%的病人會表現非典型的視網膜色素沉著，到20歲時有73%的病人已經全盲。

部分病人有多指/趾症（小指外端多一指），短指畸形，併趾，腳短、寬、扁平，沒有足弓。

大部分病人有輕微腎臟功能問題，會影響尿液濃縮能力，有時有腎小管酸血症，少部分會導致腎衰竭而需洗腎。60%會有高血壓。

肥胖問題多半從嬰兒期即已出現。性腺官能不足問題為原發性的，生殖細胞發育不良，也有的是性腺激素不足（hypogonadotropin），在男孩通常可見陰莖短小，睪丸較小或隱睪症，長大會導致男性不孕；女性雖有正常發育，但經期不規則，有的會有陰道閉鎖，殘存的泌尿生殖竇，子宮陰道積水，陰道分隔，子宮發育不全等問題。

主要的異常特徵：

1.          眼睛：100%有視網膜萎縮，75%有近視，63%有亂視，52%有眼球震顫，22%有青光眼，44%被膜後白內障，30%成熟白內障或無晶狀體，8%有典型色素性網膜炎。

2.          四肢：58%多指/趾（polydactyly），併指，50%短指（banchydactyly），腳寬短。

3.          生長：83%肥胖，身高大多在平均50%以下

4.          行為：有智能障礙，77%的語言IQ £ 79，44%的行為IQ £ 79，常有不恰當的怪癖，情感反應差。智商與視力程度有關。

5.          性腺官能不足：88%陰莖及睪丸小。

6.          腎臟：95%腎盂異常，62%有交通性囊腫或腎盂憩室，95%有胎兒期分葉，59% 有瀰漫性腎臟皮質缺失，24%有局部斑痕。

次要的異常特徵：先天性心臟病，後天左心室肥大，頭大，泌尿系統異常，糖尿病，第五指頭彎斜，肝臟纖維化，總膽管囊腫，多毛，卵巢基質增生，陰道閉鎖，中耳炎，傳導性的失聰，不穩定的性格，身材較矮（與父母及手足比較），氣喘及反應性的氣道疾病等。

 五、致病原因

BBS為體染色體隱性遺傳，有高度的異質性（heterogeneous），臨床表現有明顯的差異，甚至在同一家族內對智障、多指、肥胖程度、生育障礙及腎臟功能異常的表現亦有不同。但家族中患病成員的視網膜萎縮型式是一致的。已知有五個致病基因與BBS 有關，包括在不同染色體上的基因座BBS1、BBS2、BBS4、MKKS、BBS7，另外有二個基因與BBS有連鎖關係，為BBS3、BBS5，大約有20-25%的家族無法確認為任何目前已知的基因座，所以推測至少還有一種基因座有待確認。但少數的某些家族則懷疑是三等位基因（triallelic），就是他們在一個BBS基因上必需有二個同質的（homologous）突變，再加上另外一個BBS基因上的第三個突變，才會造成異常的表現型。

巴德-畢德氏症候群的分子遺傳異常

http://www.geneclinics.org/profiles/bbs/

 六、遺傳模式

BBS為體染色體隱性遺傳方式，患童的父母的基因型自然就是必然異合子（obligate heterozygotes），即二人各帶有一個突變基因，而異合子（heterozygotes）即所謂的帶因者是不會有病徵表現的。

BBS患童的手足不分男女有25%的機率可能同為BBS患者，有50%的機率是不會患病的帶因者，有25%的機率為正常而且不帶因。

BBS患者的下一代一定是必然異合子（obligate heterozygotes），即一定帶有一個BBS的突變基因，但是不會患病。

BBS患童父母的手足有50%的機率為異合子的帶因者。

 七、診斷

BBS的診斷主要靠臨床表徵，有四個主要的病徵（包括視網膜病變）或三個主要病徵加上二個次要病徵即診斷為BBS患者。目前BBS1、BBS2、BBS4、MKKS/BBS6及BBS7的基因已經可以做突變分析，但仍屬於研究性質，臨床上真正提供基因檢測的只有BBS1最常見的M390R突變。

 八、治療

1. 視網膜萎縮至今無有效的治療法可阻止視力的喪失，建議即早予以亂視及弱視的矯正及輔助。

2. 多指（趾）可以在出生後二年內開刀矯正。

3. 肥胖可能需依年齡做適當的飲食管理，行為治療及運動計劃。

4. 腎臟病變的介入要看是結構性或是功能性的問題而定。

5. 男性性腺發育不全經確認為睪酮素（Testosterone）過低者，可予以荷爾蒙的補充。

6. 女性患者需利用適當的影像檢查卵巢，輸卵管，子宮及陰道。

7. BBS患者常有高血壓伴隨者肥胖及腎臟病，需在早期就養成定期量血壓習慣，才能即時處理。

8. 內分泌檢測包括糖尿病的葡萄糖耐受試驗，脂質量，甲狀腺功能及肝功能。腦下垂體的檢查可評鑑估受孕能力及男性生殖力。