低劑量K他命對難治型憂鬱症之快速療效
主講人：臺北榮民總醫院精神部 蘇東平教授
國立陽明大學精神學科主任
106/7/19
世界衛生組織預測於2020年時，因憂鬱症造成之「失能」將僅次於癌症，甚至在2030年時，將躍升為第一名。「難治型」憂鬱症之定義為使用2種以上之抗鬱劑，仍無顯著效果者。30%至40%之復發型憂鬱症病人屬此類型。病人因情緒低落、無法正常工作，嚴重者可能自殺，對於家庭、婚姻及社會造成衝擊。傳統之抗憂鬱劑，例如三環抗鬱劑、血清素回收抑制劑等，需用藥3個星期或1個月以上才出現療效。中間這段空窗期，如處理不佳，病患承受極端痛苦，甚而失去生命。
近年來，西方國家研究指出注射極小劑量K他命(Ketamine)會在數小時之內產生強大、快速之抗憂鬱療效，且此療效期持續一至二星期，洽以補足傳統抗鬱劑發生療效前之缺口。我們是第一個在亞洲進行此項以雙盲、隨機分配、及使用安慰劑為對照組之臨床試驗。
K他命在醫療上是一種短效麻醉劑，每公斤體重注射5至10毫克為其劑量（藥物濫用者其劑量為此劑量之數十倍至百倍以上）。本研究所採劑量與國外研究相同，為麻醉劑量之十分之一。。本研究受試者皆為難治型憂鬱症病患，計71位，女性約2/3，年齡為45至48歲，在醫師充分說明、患者知情並為書面同意後，依使用劑量分為三組：0.5毫克/公斤組24位，0.2毫克/公斤組23位，及安慰劑組(生理食鹽水)24位。本研究以定時量測法，依據漢米爾頓憂鬱量表(HAMD-17)及蒙哥馬利憂鬱量表(MADRS)為療效評估。受試者接受單次之K他命靜脈注射，歷時40分鐘完成。除持續偵測血壓、心跳達240分鐘外，在注射前、後分別為正子腦造影(PET)，以了解K他命對腦部醣類代謝之效應，及神經細胞之活性是否與其快速療效有關。並於注射2小時內以簡易操作型腦波偵測儀(Mindo,交通大學發明)針對腦前額叶所作電波量測，以尋找對K他命良好反應之生物標誌(Biosignature)。
(五) 副作用並不嚴重：研究發現注射0.5毫克/公斤劑量之受試者，約有60%會有短暫性之輕飄飄感、40%頭昏，僅10%有解離感，這些副作用均發生於注射後40分鐘內，很快消失，且無後遺症。更低劑量之0.2毫克/公斤組及安慰劑組均無以上之副作用產生。
(六)血壓：0.5毫克/公斤組於注射後約短暫上升13 mmHg(11%),0.2毫克/公斤組上升4mmHg(3%)，安慰劑組不變。顯示此等劑量對心血管系統並無明顯影響。
此外，有兩個問題需要解答：
(一)為何K他命有如此強大且快速的抗憂鬱療效？憂鬱症之腦影像研究發現腦前額叶(Prefrontal cortex)的醣類代謝率較低(神經細胞活性低)、腦後半部如杏仁核(Amygdala)等腦邊緣系統組織的代謝率特別高(神經細胞活性高)。本研究顯示0.5毫克/公斤或0.2毫克/公斤劑量受試者，於注射40分鐘後腦部正子造影(PET)發現上開前低後高的代謝率被反轉。且前額叶醣代謝率的增加與憂鬱症狀之下降極有相關，顯示腦前額叶神經細胞的活化，幾乎可以代表K他命引發的麩胺酸系統神經傳導的促進。
(二) K他命療效可否預測？研究結果顯示，依據Mindo針對腦前額叶所作電波量測，倘屬於低振幅的Theta/low Alpha波，以及low Alpha波顯示為左右邊大腦不對稱分佈之受試者，對於K他命治療反應較為良好。可作為預測其療效之生物標誌。
總結：本研究以極少量之K他命單一劑量的注射，來治療難治型的憂鬱症，成效相當不錯，並被有名的醫學雜誌"神經藥理學"(Neuropsychopharmacology)接受刊登，肯定。期望日後此類研究可以帶給罹患憂鬱症及自殺個案快速治療的一線曙光。
參考資料
1. Su TP, Chen MH, Li CT, Lin WC, Hong CJ, Gueorguieva R, Tu PC, Bai YM, Cheng CM, Krystal JH. Dose-Related Effects of Adjunctive Ketamine in Taiwanese Patients with Treatment-Resistant Depression.
Neuropsychopharmacology. 2017 May 11.
2. Li CT, Chen MH, Lin WC, Hong CJ, Yang BH, Liu RS, Tu PC, Su TP*.The Effects of Low-Dose Ketamine on the Prefrontal Cortex and Amygdala in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Controlled Study. Human Brain Mapping, 2016 Mar;37(3):1080-90.
3. Cao Z, Lin CT, Chen MH, Li CT, Su TP * Exploration of forehead EEG patterns at baseline and post-ketamine infusion in treatment-resistant depression, Scientific Report, 2017 (submitted)
